Tuesday, October 3, 2017

ПАТЕНТ US 6630507 B1 - Канабиноидите како антиоксиданти и невропротектанти

Канабиноидите се покажале дека имаат антиоксидантни својства, кои не се поврзани со антагонизмот на NMDA рецепторот. Ова ги прави канабиноидите корисни за лекување на широк спектар на болести поврзани со оксидација, како што се исхемични, поврзани со возраст, воспалителни и автоимуни болести

https://www.google.ca/patents/US6630507
Се смета дека канабиноидите имаат одредена примена како невропротектанти, на пример во ограничувањето на невролошко оштетување после исхемични напади, како што се мозочен удар и траума или во третман на невродегенеративни болести, како што се Алцхајмеровата болест, Паркинсонова болест и ХИВ деменција. Непсихоактивните канабиноиди, како што е канабидоил, се особено поволни за употреба, бидејќи ја избегнуваат токсичноста со која се среќаваат психоактивните канабиноиди во високи дози кои се корисни во методот на ова пронаоѓање. Посебна откриена класа на канабиноиди корисна како неуропротективни антиоксиданти е формулата (I) каде што групата R е независно избрана од групата составена од H, CH3 и COCH3.


РЕЗИМЕ НА ОТКРИТИЕТО

Целта на ова откритие е да обезбеди нова класа на антиоксидативни лекови, кои имаат одредена примена како невропротектанти, иако тие се генерално корисни во третманот на многу болести поврзани со оксидација.

Уште еден предмет на овој пронајдок е да обезбеди подмножество на такви лекови кои можат да бидат значително ослободени од психоактивни или психотоксични ефекти, кои се значително нетоксични дури и во многу високи дози и имаат добра пенетрација на ткивото, на пример, преминување на крвната мозочна бариера.

Изненадувачки е откриено дека канабидиолот и другите канабиноиди можат да функционираат како невропротектанти, иако немаат антагонистичка активност на NMDA рецепторот. Ова откритие било овозможено поради препознавањето на претходно непредвидливото антиоксидантско својство на канабиноидите воопшто (и посебно канабидиолот), кој функционира целосно независно од антагонизмот на NMDA, AMPA и каинатните рецептори. Оттука, овој пронајдокот вклучува методи за спречување или третирање на заболувања предизвикани од оксидативен стрес, како што е невронската хипоксија, со администрирање на профилактичко или терапевтски ефективно количество на канабиноид кај субјект кој има болест предизвикана од оксидативен стрес. 


ОПИС

Оваа апликација е 371 од PCT / US99 / 08769 поднесена на 21 април 1999 година, со која се тврди бенефиција од бр. 60 / 082,589, поднесена на 21 април 1998 година, со која се бара бенефиција со бр. 60 / 095,993 поднесена на 10 август 1998 година.



ПОЛЕ НА ОТКРИТИЕТО

Ова откритие се однесува на фармацевтски соединенија и композиции кои се корисни како ткивни заштити, како што се невропротектанти и кардиопротектанти. Соединенијата и композициите може да се користат, на пример, во третманот на акутни исхемични невролошки дразби или хронични невродегенеративни заболувања.


ИСТОРИЈАТ НА ОТКРИТИЕТО

Постојана повреда на централниот нервен систем (CNS) се јавува во различни медицински состојби и беше предмет на интензивен научен надзор во последниве години. Познато е дека мозокот има високи метаболни потреби и дека може да претрпи перманентна невролошка штета ако нема доволно кислород (hypoxia) дури и неколку минути. Во отсуство на кислород (anoxia), митохондријалното производство на ATP не може да ги задоволи метаболните потреби на мозокот, а оштетувањето на ткивото се случува. Овој процес се влошува со невронално ослободување на невротрансмитерот глутамат, кој го стимулира NMDA (N-methyl-D-aspartate), AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate) и каинат рецепторите. Активирањето на овие рецептори иницира калциумски прилив во невроните и производство на реактивни видови на кислород, кои се потентни токсини и ги оштетуваат важните клеточни структури како што се мембрани, ДНК и ензими. 

Мозокот има многу непотребни резерви на крв, што значи дека неговото ткиво е ретко целосно лишено од кислород, дури и за време на акутните исхемични настани предизвикани од тромбоемболични настани или траума. Затоа, се верува дека комбинацијата на повреда на хипоксија со додадена дразба за глутаминска токсичност е одговорна за клеточната смрт. Оттука, ако додатокот на навреда за глутаминска токсичност може да се ублажи, невролошкото оштетување може исто така да се намали. Антиоксидантите и антиинфламаторните агенси се предложени за намалување на штетата, но тие често имаат слаб пристап до структури како што е мозокот (кои се заштитени од крвната мозочна бариера).

Со оглед на важноста на NMDA, AMPA и каинатните рецептори во механизмот на повреда, истражувачите се фокусирале на користење на антагонисти на овие рецептори за да се мешаат со приливот на калциум со посредство на рецепторот, кој во крајна линија води до клеточна смрт и ткивна некроза. Ин Витро студиите, со употреба на култивирани неврони покажаа дека антагонистите на глутаминските рецептори ја намалуваат невротоксичноста, но антагонистите на NMDA и AMPA / каинатните рецептори имаат различни ефекти. Антагонистите на NMDA ја спречуваат невротоксичноста, доколку се присутни за време на периодот на експозиција на глутамат, но се помалку ефикасни ако се додадат после глутамат. Спротивно на тоа, антагонистите на AMPA / каинaтни рецептори не се толку ефикасни како антагонистите на NMDA за време на периодот на експозиција на глутамат, но се поефикасни по изложувањето на глутамат. 

Дел од истражувањето на овие антагонисти се фокусирало на канабиноидите, чие подмножество се антагонисти на NMDA рецепторите. U.S. Број 5,538,993 (3S, 4S-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-oic acids), US patent. Број 5,521,215 (стероспецифични (+) THC енантиомери) и US Pat. Број 5,284,867 (dimethylheptyl benzopyrans) пријавиле дека овие канабиноиди се ефикасни блокатори на рецепторот на NMDA. U.S.  Број 5,434,295 открива дека хомологот на 1,1-dimethylheptyl (DMH) хомолог на [3R,4R]-7-hydroxy-Δ6THC (познат како HU-210) е суперпотентен агонист на канабиноидни рецептори со канабиномиметичка активност два степени поголеми од природниот Δ9THC. HU-210 диметилхептилниот канабиноид, има сериозни несакани ефекти, вклучувајќи замор, жед, главоболка и хипотензија. J. Pharmacol. Sci. 60: 1433-1457 (1971). Субјектите кои го примиле овој синтетички канабиноид со диметилхептилна група, доживеале значителна психомоторна ретардација и не биле подготвени или неспособни да преземат положба на подигнување. 

За разлика од HU-210, (-) (3R, 4R) THC-DMH енантиомерот (познат како HU-211) покажува низок афинитет кон канабиноидните рецептори, но ја задржува невропротективната активност на антагонистот на NMDA рецепторот.

ТХЦ (тетрахидроканабинол) е уште еден од канабиноидите кои се покажале како невропротективни во клеточните култури, но се верува дека оваа заштита е посредувана од интеракцијата на канабиноидниот рецептор, но и поради взаемната синергиска реакција со останатите канабиноиди, флавоноиди и терпини. 

Иако не е јасно дали канабиметичката активност игра улога во неврозаштита против невролошката повреда предизвикана од глутамат, јасно е дека канабиноидот мора да биде антагонист на NMDA рецепторот за да има невропротективен ефект. Оттука канабидиолот (2-[3-methyl-6-(1-methylethenyl)-2-cyclohexen-1-yl]-5-pentyl-1,3-benzenediol, кој е лишен од психоактивниот ефект 38: 21-43, 1986), не се смета за корисен како невропротектант. Канабидиолот е проучуван како антипептилен (Carlini et al., J. Clin. Pharmacol., 21: 417S-427S, 1981, Karler et al., J. Clin. Pharmacol, 21: 437S-448S, 1981, Consroe et al. , J. Clin Phannacol, 21: 428S-436S, 1981), и е утврдено дека го намалува интраокуларниот притисок (Colasanti et al, Exp.Eye Res 39: 251-259, 1984 и Gen. Pharmac 15: 479-484 , 1984). 

Не се забележани знаци на токсичност или сериозни несакани ефекти по хронична администрација на канабидиол кај здрави доброволци (Cunha et al., Pharmacology 21: 175-185, 1980), дури и во големи акутни дози од 700 mg/ден (Consroe et al. , Pharmacol, Biochem, Behav, 40: 701-708, 1991), но канабидиолот е неактивен во NMDA рецепторот. Оттука и покрај неговата потенцијална употреба во лекувањето на глауком и конвулзии, канабидиолот не се смета за невропротективен агенс кој може да се користи за да се спречи оштетување предизвикано од глутамат во централниот нервен систем.


ЕВЕ УШТЕ НЕКОЛКУ МОМЕНТАЛНИ ПАТЕНТИ ВРЗ КАНАБИНОИДИТЕ:

ДОПОЛНИТЕЛНИ ИЗВОРИ:
Автор: К. К.
Извор: Google Patents
Posted by at
Labels: , , , , , , , , , ,

No comments:

Post a Comment

Subscribe to: Post Comments (Atom)